由首都医科大学附属北京天坛医院天坛罕见神经疾病临床与转化中心王伊龙教授团队和中美瑞康核酸技术（南通）研究院有限公司李龙承教授团队联合研发的小干扰RNA（siRNA）药物RAG-17，在首次人体临床试验中展现出良好的安全性和客观疗效。据悉，这种药物主要针对携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，这也是国内第一个针对SOD1-ALS的siRNA药物，标志着我国在这一渐冻症精准治疗领域实现零的突破。

      这一成果7月15日发表在国际权威学术期刊《自然医学》（Nature Medicine）上，王伊龙为通讯作者。

      研究团队介绍，大约有10%的渐冻症患者存在SOD1基因功能获得性突变，这类患者病情进展快速，传统治疗手段极为有限。国际上虽然有相关药物获批，但这些药物主要作用仅限于延缓疾病进展，而且对于国内患者而言，仍存在药物难以获得、药物花费巨大和人种差异等问题。针对此情况，国内团队自主设计并开发了RAG-17，这是一种采用新型辅助寡核苷酸偶联递送平台的siRNA，能够高效进入中枢神经系统，精准关掉SOD1基因的“开关”。

      在临床前研究中，研究团队发现RAG-17显著延缓了SOD1G93A ALS模型啮齿动物中疾病进展、保护了运动功能并延长了生存期。在食蟹猴中，鞘内注射RAG-17同样实现了剂量依赖性和持久的中枢神经系统SOD1基因沉默效果。

      基于此，研究团队开展了RAG-17治疗SOD1-ALS的首次人体（First-in-human）临床试验。试验共纳入6例中国患者，主要安全性终点显示，RAG-17具有可接受的安全性和耐受性。治疗中出现的不良事件发生率为33%（2/6），均为轻至中度，包括肌肉震颤（2例）和丙氨酸氨基转移酶升高（1例），所有不良事件均已缓解。未报告严重不良事件。关键次要终点方面，从基线至第240天，脑脊液SOD1蛋白水平降低56~69%，血浆神经丝轻链水平降低52~62%。至研究结束时，无一例患者需要有创机械通气或死亡。

      研究团队表示，RAG-17的临床结果首次在中国人群中验证了鞘内注射siRNA药物可安全、有效地沉默SOD1基因，且完全由国内团队自主设计、研发和临床验证。作为首个国产SOD1-ALS siRNA药物，RAG-17填补了国内在该领域的空白，为更多中国ALS患者提供了切实可行的治疗希望，也为其他遗传性中枢神经系统疾病的RNA药物国产化开发奠定了坚实基础。

      据悉，目前RAG-17的扩大规模临床试验正在积极推进中。

通讯作者介绍

王伊龙，主任医师，教授，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、神经病学中心首席科学家，国家神经疾病医学中心副主任，天坛罕见神经疾病临床与转化中心主任。国家青年科学基金（A类）及首批延续资助获得者，北京学者，第三届新基石研究员。兼任中华医学会神经病学分会副主任委员，国家卫生健康委百万减残工程专家委员会副主任委员，中国卒中学会青年工作委员会执行理事长。长期致力于脑小血管病与中枢淋巴循环系统、神经系统罕见病的临床及转化研究。相关成果以通讯作者发表于The Lancet、N Engl J Med、JAMA、BMJ、Cell等权威期刊，研发2类新药2项、1.1类新药1项、3类医疗器械2项。以第一完成人获得教育部科学研究优秀成果奖特等奖。

（ 王伊龙教授团队）